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综述:EGFR 单克隆抗体改善部分进展期非小细胞肺
时间:2020-08-10点击量:


根据肿瘤的分子特征进行靶向治疗,为进展期非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者的治疗提供了新机会。85% 的 NSCLC 中具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的过表达,且与预后不良有关。因此,针对 EGFR 进行靶向性治疗有望改善 NSCLC 患者的预后。
针对 EGFR 的靶向性治疗,最直接的就是通过单克隆抗体封闭 EGFR。加之 EGFR 是跨膜酪氨酸激酶受体家族的成员之一,因此,也可用酪氨酸激酶抑制剂抑制 EGFR。
针对 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂对进展期 NSCLS 患者、尤其是那些具有 EGFR 活性突变者已经表现出了其作用,这类药物中的阿法替尼、埃罗替尼、吉非替尼,已经用于了 EGFR 突变阳性的进展期 NSCLC 患者一线治疗。针对特殊突变型 EGFR 及野生型 EGFR 的抑制剂也已经在进行 III 期试验。
针对 EGFR 的单克隆抗体则可与肿瘤细胞表面的 EGFR 结合,通过一系列作用导致肿瘤细胞表面的 EGFR 下调并抑制 EGFR 信号通路。此外,单克隆抗体还可通过免疫学机制、如抗体依赖性细胞毒性作用等发挥作用。这类药物有西妥昔单抗、necitumumab、马妥珠单抗(matuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)及其他药物。
最近,奥地利维也纳医科大学的 Robert Pirker 教授在 Current Opinion in Oncology 发表文章,根据部分 III 期试验的结果,对非小细胞肺癌中 EGFR 单克隆抗体方面的最新进展进行了综述。
文章首先介绍了西妥昔单抗。西妥昔单抗是一种人 - 小鼠嵌合型单克隆 IgG1 抗体,可通过结合于 EGFR 的外部结构域而抑制 EGFR 信号通路,也可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用及复合体依赖性细胞毒性作用而发挥效果。
西妥昔单抗联合一线化疗,已经在进展期 NSCLC 中进行了 II 期及 III 期试验,也曾联合放化疗在局部进展期 NSCLC 中进行了评估。其用法一般为与化疗药同时应用、化疗后作为单药继续应用。初始剂量为 400mg/m2,后每周静脉输注 250mg/m2,直至疾病进展或副作用无法耐受。
不同设计的 II 期试验评估了西妥昔单抗联合不同一线化疗方案的效果,均表明改善了化疗疗效。随机 II 期试验发现,西妥昔单抗和化疗药物同时给药或序贯给药的预后类似,据此设计了随机 III 期试验:一线化疗加西妥昔单抗治疗晚期 NSCLC(the First-Line ErbituX in lung cancer trual,FLEX)试验及必治妥施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)099 试验。
FLEX 试验对表达 EGFR 的进展期 NSCLC 患者中顺铂和长春瑞滨组成的一线化疗方案加西妥昔单抗及单用相同化疗方案的情况进行了比较。纳入标准中的 EGFR 表达是免疫组化确定的,肿瘤中只要有一个以上的细胞 EGFR 阳性即符合该项标准。按照肿瘤分类,47% 为腺癌、34% 为鳞状细胞癌、19% 为其他 NSCLC。
FLEX 的试验结果表明,西妥昔单抗联合化疗者获益明显。具体表现为总生存时间得以改善、中位生存时间有所增加、1 年生存时间有所增加、所有亚组中均有生存获益。无进展生存时间无明显差异。
BMS099 试验则对随机进展期 NSCLC 患者中西妥昔单抗联合卡铂及一种紫杉醇类治疗与单用化疗进行了比较。试验结果表明两组患者中,无进展生存方面无显著差异,但有效率及死亡优势比方面化疗联合西妥昔单抗的方案有所获益。
以上两项试验中,西妥昔单抗均为与化疗同时给药、且在化疗完成后继续单药应用。化疗联合西妥昔单抗的有效率较高,表明西妥昔单抗在化疗期间就发挥了作用;不过,持续应用西妥昔单抗对总体生存率的具体影响仍有待确定。
为确定西妥昔单抗联合铂类为主的一线化疗获益及风险,根据四项随机试验进行了 meta 分析。结果表明,化疗联合西妥昔单抗具有生存获益,中位生存时间及一年生存率方面也有提高。无进展生存、无进展生存时间中位数、一年无进展生存率、有效率方面,化疗联合西妥昔单抗均有获益。
亚组分析表明,治疗效果与肿瘤组织学、年龄(65 岁以下及≥65 岁)、性别、吸烟史方面无关。总生存时间获益最大的一组来自鳞状细胞癌。西妥昔单抗的生存获益与所用铂类为主化疗方案的类型无关。
FLEX 试验中,根据免疫组化中 EGFR 的膜着色程度及不同强度细胞的比例,将肿瘤分为 EGFR 高表达组及低表达组。两组患者的基本特征无差异,但高表达组应用西妥昔单抗联合化疗时,具有显著获益;而低表达组则获益不明显。多项结果表明,免疫组化中 EGFR 表达可作为疗效预测的生物学标记物。
III 期试验中,还有些指标可能具有预后价值:皮疹发生于西妥昔单抗治疗 3 周内,则生存时间较长,但该特点的预后意义尚未证实;存在 EGFR 活性突变则预示着与西妥昔单抗无关的生存时间延长;EGFR 拷贝数具有和相应抗体相关的预后意义等。
西妥昔单抗也可能改善局部进展期 NSCLC 患者的放疗或放化疗预后。II 期随机试验已经证实,加用西妥昔单抗后生存有所改善;组间随机 III 期试验评估表明,放化疗中加用西妥昔单抗并未提高生存,但毒性却增加了。但亚组分析表明 EGFR 高表达者可能自西妥昔单抗获益。
文章还介绍了 necitumumab,这是一种重组人抗 EGFR 单克隆抗体,结构类似西妥昔单抗,可阻断 EGF 的结合及受体活性。由于缺乏鼠的结构,因此相比西妥昔单抗来说,超敏反应的发生率较低。
已经有相关 III 期试验评估了该药联合化疗的作用:INSPIRE 试验中,加用 necitumumab 组致命性血栓栓塞的数量增加、总生存期和无进展生存期方面无显著差异,且 3 级或更严重的副作用增加了。
SQUIRE 试验则评估了 necitumumab 用于鳞状细胞 NSCLC 患者的效果:化疗基础上是否加用 necitumumab,其进展后抗癌效果近似;但加用该药后的总生存时间有改善;中位生存时间、1 年生存率、2 年生存率均有获益,无进展生存时间、无进展生存时间的中位数、总有效率及疾病控制率也有差异,但联用 necitumumab 及化疗时,3 级或更严重的副作用增加了。
除上述两种药物之外,具有更长半衰期的人抗 EGFR 单克隆 IgG1 抗体马妥珠单抗目前已经做了 I 期试验、并与培美曲赛联用做二线治疗以进行 II 期随机试验。完全人源性抗 EGFR 单克隆 IgG2 抗体帕尼单抗也已在不适合化疗的 EGFR 阳性进展期 NSCLC 患者进行了 II 期随机试验。由于试验中这些药物效果有限,因此尚未进一步用于临床。
总之,针对 EGFR 的单克隆抗体为 NSCLC 患者的治疗提供了新的机会。西妥昔单抗联合一线化疗已经表现出改善进展期 NSCLC 患者的有效率并延长生存;免疫组化评分中 EGFR 高表达意味着可自加用西妥昔单抗而获益。Necitumumab 则提高进展期鳞状细胞癌患者的生存。